Чуть более 20 лет назад люди из трех поколений американской семьи были направлены в Национальный институт здоровья (NIH) в Вашингтоне, округ Колумбия, с неизвестным заболеванием.
Им было от 10 до 82 лет, и у них были симптомы, включая месячные эпизоды необъяснимой высокой температуры (до 41 ℃), продолжительностью от двух до семи дней.
У них также были болезненные опухшие лимфатические узлы , увеличенные селезенка и печень, боль в животе , язвы во рту, боль в суставах и множество других симптомов.
Симптомы, которые они имели вскоре после рождения, казались воспалительной реакцией. Однако врачи не смогли отследить эпизоды инфекции.
Теперь мы знаем, что эти симптомы типичны для самовоспалительных заболеваний – редких состояний с, казалось бы, неспровоцированными эпизодами лихорадки и воспаления.
Поскольку эпизоды воспаления происходят регулярно, заболевания также известны как « синдромы периодической лихорадки ». Помимо болезненности и истощения, некоторые состояния могут повредить жизненно важные органы, такие как сердце и легкие.
Что вызывает ауто-воспалительное заболевание?
Ауто-воспалительные заболевания вызваны ненормальной активацией врожденной иммунной системы , первой защитой организма от вторжения патогенных микроорганизмов.
Врожденная иммунная система – это жесткая реакция, которая может быстро мобилизоваться для борьбы с иностранными захватчиками. Среди его многочисленных ролей – выпуск цитокинов .
Это иммунные мессенджеры, которые необходимы для предупреждения и привлечения других клеток к борьбе, усиления кровообращения и повышения температуры. Подробнее о цитокинах позже.
Однако при ауто-воспалительных заболеваниях проникновение микробов не вызывает лихорадку и воспаление. Вместо этого генетические изменения (мутации) приводят к активации врожденной иммунной системы, что, по-видимому, не является причиной, вызывая неконтролируемое воспаление.
Самовоспалительные заболевания, как правило, начинаются в детстве, часто с рождения, и являются пожизненными состояниями. Эти генетические мутации могут передаваться от родителей к детям, что приводит к нескольким случаям заболевания в расширенной семье.
Ауто-воспалительные заболевания отличаются от аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, которые вызваны дефектами в адаптивной иммунной системе, другой руке иммунного ответа.
Существует ряд различных ауто-воспалительных заболеваний, часто вызываемых различными генетическими мутациями.
Как мы лечим ауто-воспалительные заболевания?
Ауто-воспалительные заболевания не могут быть вылечены, и лечение, как правило, облегчает симптомы во время приступа. Пациентов часто лечат высокими дозами кортикостероидов , используя широкий подход для подавления иммунной системы.
Самовоспалительные заболевания также довольно редки , что в прошлом затрудняло разработку специфических методов лечения.
Поскольку самовоспалительные заболевания обычно связаны с избыточной выработкой цитокинов, их иногда лечат с помощью так называемых биопрепаратов – антител, которые вычищают эти избыточные цитокины.
Обычно это антитела к фактору некроза опухолей цитокинов (TNF) или интерлейкину-1 .
Однако биологические препараты дороги и могут иметь значительные побочные эффекты .
Не зная причину воспалительного заболевания, лечение является методом проб и ошибок; препарат, который действует для одного человека, может не работать для другого.
Может ли генетическое тестирование помочь?
Обнаружение мутаций в генах, вызывающих ауто-воспалительные заболевания, привело к разработке генетических тестов для диагностики.
Тем не менее, некоторые люди с ауто-воспалительным заболеванием не имеют изменений в одном из известных генов, вызывающих заболевание.
Поэтому наши исследователи создали Австралийский реестр ауто-воспалительных заболеваний, чтобы помочь выявить другие генетические причины ауто-воспалительных заболеваний.
Как мы узнали о базовом механизме
В то время как исследователи NIH искали причину болезни американской семьи, в Австралии разыгралась еще одна черта истории.
Мы изучали роль мастер-цитокина TNF, который контролирует многие аспекты воспалительной реакции организма, и его партнера RIPK1.
Обычно тело имеет много сдержек и противовесов, чтобы обеспечить строгий контроль этих молекул.
Но мы работали с учеными США, которые обнаружили критическую мутацию в гене, кодирующем RIPK1. Мы обнаружили, что этой мутации, приводящей к изменениям только одной аминокислоты, было достаточно, чтобы перезарядить своего партнера ФНО в элитного убийцу.
Это то, что вызвало неконтролируемое воспаление, вызванное болезнью американской семьи .
Наша команда назвала это состояние синдромом CRIA (устойчивый к расщеплению RIPK1-индуцированный ауто-воспалительный синдром).
Так что это значит?
Понимание молекулярного механизма, с помощью которого синдром CRIA вызывает воспаление, дает нам возможность разобраться в корне проблемы и предложить альтернативу существующим методам лечения.
Для этой американской семьи лечение препаратом, который ингибирует неисправный RIPK1, может быть индивидуальным вариантом.
Наконец, обнаружение синдрома CRIA в настоящее время подтверждает, что RIPK1 может играть важную роль в регуляции воспаления у людей. Таким образом, он также может играть роль в гораздо более распространенных заболеваниях человека, таких как колит (воспаление толстой кишки), ревматоидный артрит и псориаз состояния кожи.