Исследователи KAIST выявили механизмы, которые передают ранее приобретенную резистентность к химиотерапии первой линии к целевой терапии второй линии, стимулируя «эффект домино» при резистентности к лекарственным средствам от рака. Их исследование, опубликованное в выпуске Science Advances от 7 февраля, предлагает новую стратегию улучшения условий лечения рака второй линии для пациентов, которые продемонстрировали устойчивость к противораковым лекарственным средствам.
Устойчивость к лекарствам от рака часто регулируется в клинике химиотерапией и таргетной терапией. В отличие от химиотерапии, которая работает путем подавления быстро пролиферирующих клеток , таргетная терапия блокирует единственный онкогенный путь, чтобы остановить рост опухоли. Во многих случаях целевая терапия используется в качестве поддерживающей терапии или используется на второй линии после первой химиотерапии.
Команда исследователей во главе с профессором Йоосиком Кимом из Департамента химической и биомолекулярной инженерии и Института науки и техники здравоохранения KAIST (KIHST) обнаружила неожиданную характеристику резистентности, которая возникает между химиотерапией и таргетной терапией. Команда также определила набор интегрированных механизмов, которые способствуют этому виду последовательной терапии устойчивости.
«Было несколько клинических отчетов, отражающих, что целевые методы лечения, как правило, наименее успешны у пациентов, которые исчерпали все стандартные методы лечения», – сказал первый автор статьи Марк Боррис Д. Алдонза. Он продолжил: «Эти сообщения опровергли нашу гипотезу о том, что неудачные реакции на некоторые химиотерапии могут ускорить развитие резистентности к другим лекарствам, особенно с конкретными мишенями».
Aldonza и его коллеги извлекли большое количество информации о лекарственной устойчивости из базы данных с открытым исходным кодом «Геномика лекарственной чувствительности при раке» (GDSC), которая содержит тысячи записей данных о реакции на лекарственные средства из различных линий раковых клеток человека. Их анализ больших данных показал, что линии раковых клеток, устойчивые к химиотерапии, классифицируемые как антимитотические препараты (AMD), токсины, которые ингибируют избыточное деление клеток, также устойчивы к классу таргетной терапии, называемой ингибиторами рецептора тирозинкиназы фактора роста эпидермиса (EGFR- ИТК).
Во всех проанализированных типах рака более 84 процентов из них, резистентных к AMD, репрезентативно «паклитаксел», также были устойчивы по меньшей мере к девяти EGFR-TKI. При раке легких, поджелудочной железы и молочной железы, где паклитаксел часто используется в качестве первого Линия стандартного режима лечения, более 92 процентов, показала устойчивость к EGFR-TKI. Профессор Ким сказал: «Удивительно видеть, что такая сопутствующая резистентность может возникать конкретно между двумя химически различными классами лекарств».
Чтобы выяснить, как неудачные ответы на паклитаксел приводят к устойчивости к EGFR-TKI, команда проверила сигнатуры ко-резистентности, которые они обнаружили в базе данных, путем генерации и анализа подмножества моделей медленного удвоения, устойчивого к паклитакселу рака, называемых «персистирует».
Результаты показали, что рак, устойчивый к паклитакселу, реконструирует свою реакцию на стресс, сначала становясь более похожим на стволовые клетки, развивая способность к самообновлению, чтобы приспособиться к более стрессовым условиям, таким как воздействие лекарств. Что еще более удивительно, когда исследователи охарактеризовали метаболическое состояние клеток, персистенция EGFR-TKI, полученная из устойчивых к паклитакселу раковых клеток, показала высокую зависимость от процессов, вырабатывающих энергию, таких как гликолиз и глутаминолиз.
«Мы обнаружили, что без энергетического стимула, такого как глюкоза, эти клетки трансформируются в стареющие клетки, что характерно для клеток, которые остановили деление клеток. Однако, это старение контролируется факторами стволовых клеток, которые используют рак, устойчивый к паклитакселу, чтобы избежать Из этого арестованного государства предоставлены благоприятные условия для перерастания », – сказал Алдонза.
Профессор Ким объяснил: «До этого исследования не было никаких оснований ожидать, что приобретение фенотипа раковых стволовых клеток, который резко приводит к каскаду изменений клеточных состояний, влияющих на метаболизм и гибель клеток, связан с специфической лекарственной устойчивостью между двумя классами терапии «.
Он добавил: «Расширение нашей работы на другие рабочие модели лекарственной устойчивости в гораздо более клинически значимых условиях, возможно, в клинических испытаниях, приобретет все большее значение, поскольку стратегии последовательного лечения будут по-прежнему адаптироваться к различным – рак терапия режимы «.