Ули фон Андриан является профессором иммунопатологии Маллинкродта в Гарвардской медицинской школе и руководителем программы базовой иммунологии в Институте Рагона MGH, MIT и Гарварда.
В интервью Гарвардскому бюро технологического развития (OTD) фон Андриан предположил, что дальнейшие исследования и разработки в отношении класса молекул, называемых бисфосфонатами, могут привести к появлению новой вакцины против SARS-CoV-2, нового коронавируса, и помочь повысить иммунитет население быстрее.
OTD: Надеюсь, первые вакцины против COVID-19 будут утверждены в следующем году или около того, и спрос будет огромным. Одной из проблем будет принятие достаточных доз для обеспечения иммунитета стада. Как ваша работа решает эту проблему?
ФОН АНДРИАН: Я помню, когда свиной грипп поразил мир. К счастью, оно оказалось гораздо менее опасным, чем то, что мы сейчас испытываем. Была разработана вакцина относительно быстро. Это был вирус гриппа , поэтому уже было много технологий для создания вакцины для него. Но я вспоминаю своих детей и пытаюсь получить эту вакцину в местной средней школе. К тому времени, как мы туда приехали, на полтора квартала уже была очередь людей. И мы на самом деле никогда не ходили в школу, потому что они исчерпали путь вакцины до того, как настал наш черед.
И я думаю, что ситуация с COVID-19 находится в совершенно другом масштабе.
Я думаю, что есть несколько кандидатов на вакцины, у которых у всех есть одна цель – дать пациентам возможность вырабатывать нейтрализующие антитела против поверхностной структуры вируса, белка-шипа, который состоит из двух субъединиц. Вирус использует свой шип, чтобы закрепиться на целевой клетке в хозяине и заразить эту клетку. Вы можете себе представить, если бы вы могли связать это с антителом, это предотвратило бы попадание вируса в клетку хозяина. Я думаю, что идея оправдана, потому что есть много других родственных коронавирусных вирусов, где антитела, которые нацелены на определенные области шипа, как было показано, нейтрализуют.
OTD: Так в чем же подвох?
ФОН АНДРИАН: Ну, есть несколько копий этого шипа или белка на каждый вирус. Таким образом, вам нужно вырабатывать достаточное количество антител с достаточно высоким сродством, чтобы обнаружить и нейтрализовать все эти протеины, прежде чем вирус сможет проникнуть в клетку. Загвоздка в том, что если вы прививаете кого-то, и он начинает вырабатывать антитела, потребуется некоторое время, часто больше месяца, чтобы действительно обеспечить значимую защиту.
OTD: во время продолжающейся вспышки заболевания необходимость является более неотложной. Как мы можем ускорить это?
ФОН АНДРИАН: Мы получаем помощь от адъювантов.
Представьте себе все бактерии, которые живут на наших различных поверхностях, которые абсолютно безвредны. Если бы мы создали энергичные иммунные ответы против каждого из них, наша иммунная система была бы полностью перегружена. Многие структуры молекулярно скучны для нас, и хотя они обнаруживаются иммунной системой, большинство из них просто игнорируются или переносятся, и на то есть веские причины.
Если у вас неправильный иммунный ответ на то, к чему вы должны быть толерантны, вы можете получить воспалительные заболевания или аллергию. Поэтому важно, чтобы при изготовлении вакцины она предоставлялась в надлежащем контексте. В нем говорится: «Вот чужая структура, на самом деле вам нужно обратить на нее внимание, и это тот тип иммунного ответа, который вы должны поднять против него». Этот контекст обычно обеспечивается тем, что мы называем адъювантами, добавками к вакцине. Адъюванты могут иметь очень разные химические составы, включая липиды, белки, нуклеиновые кислоты и даже неорганический материал, такой как соль алюминия. Общим для всех является то, что они стимулируют сенсоры в иммунных клетках, которые обычно запускаются микробными инфекциями или повреждением тканей.
Таким образом, вы можете просто сказать: «Осторожно, это опасно», или вы можете кричать на кого-то в верхней части легких: «Это опасно!» И ответ, который вы получите, будет другим. То же самое можно сказать о потенции адъювантов. Иммунный ответ, который вы получите, также будет отличаться, с точки зрения количества и качества. Различные адъюванты также запускают различные пути чувствительности в нашей иммунной системе.
Когда вы выбираете свои вакцинные антигены, вам нужно сочетать их с достаточным сигналом опасности.
OTD: Итак, адъюванты уже используются в вакцинах. Разве это не решает проблему вакцин против нового коронавируса?
ФОН АНДРИАН: На данный момент есть несколько многообещающих кандидатов на вакцины, в том числе вакцина мРНК и работа Дэниела Баруша в Бет Исраэль с использованием аденовирусных векторов, а также другие. Но в большинстве случаев вам все равно придется ждать недели. Например, текущее испытание вакцины от мРНК требует протокола первичной стимуляции. Это означает, что вы фактически даете антиген или вакцину дважды с интервалом в один месяц.
В первый раз вы предупреждаете иммунную систему. Но во многих случаях, и это также верно для многих других классических вакцин, реакция не является достаточно энергичной, чтобы иметь место длительный иммунитет. Вам нужно подождать несколько недель, а затем этот повторный укол дает вам действительно сильный ответ антител, который намного дольше и намного лучше. А потом обычно еще две недели или около того, прежде чем вы на самом деле получаете защиту.
Таким образом, всякий раз, когда эта вакцина будет доступна, если вам необходимо выполнить схему первичного бустера до того, как вы получите защиту, вы должны фактически добавить еще полтора месяца или около того, в дополнение к дате доступности вакцины. Вот что мы можем ожидать прямо сейчас.
OTD: Но вы сделали несколько важных открытий и инноваций, которые могут изменить способ разработки вакцин.
ФОН АНДРИАН: Да. Мы опубликовали это семь лет назад, и мы сделали наблюдение, вероятно, 10 лет назад, что существует класс препаратов, называемых бисфосфонатами, которые обладают некоторыми интересными адъювантоподобными свойствами, которые были совершенно неожиданными. Это то, что я думаю, мы должны изучить.
OTD: хорошо, проведите нас через это. Что это за бисфосфонаты, и как вы узнали, что они здесь полезны?
ФОН АНДРИАН: То есть это небольшие молекулы, относительно простые лекарства, и они широко используются в клинике. Первый бисфосфонат был одобрен FDA в 1979 году для предотвращения потери костной массы. Существует целое семейство маленьких молекул, которые имеют классическую структуру ядра с двумя фосфорными группами. Это все очень старые лекарства, поэтому они являются дженериками, что означает, что они дешевы и широко доступны. Одним из клинических применений является остеопороз, потому что этот препарат избирательно убивает остеокласты, которые питаются и разрушают кости.
Но бисфосфонаты также экспериментально используются в иммунологии мыши. Вы можете упаковать бисфосфонат под названием клодронат в липосому – в основном в крошечный липидный пузырь. Для иммунных клеток, для макрофагов они выглядят как вирус. Но они убивают макрофаги, что позволяет изучать функции этих клеток в различных моделях заболеваний. Это очень полезно.
Мы использовали их в моей лаборатории, и мы обнаружили, что существует очень специализированная популяция макрофагов, которые живут в лимфатических узлах и инициируют иммунный ответ. Эти специальные макрофаги захватывают вирусы и представляют их В-клеткам, чтобы они могли вырабатывать антитела. Мы опубликовали это в 2007 году. И мы подумали, что если вы истощите эти макрофаги с помощью липосом клодроната, то это должно оказать негативное влияние на иммунный ответ мыши.
Но мы были очень удивлены, увидев, что произошло обратное. Иммунный ответ на вирус вызывал титр антител, который был в 100 раз выше, чем в контрольной группе. Это было странно. Он предположил, что, возможно, наши выводы были неправильными или наша интерпретация была неправильной, и что на самом деле эти макрофаги имеют противоположную функцию от того, что мы видели и что мы опубликовали. Это нас очень беспокоило.
Оказалось, что макрофаги на самом деле не имеют к этому никакого отношения. Когда мы давали клодронат в свободной форме, который не истощает эту группу макрофагов, мы фактически видели такой же драматический эффект на ответы антител.
Тогда, мы сказали, ага, если это произойдет с клодронатом, возможно, это верно для всех бисфосфонатов. И поэтому мы попробовали несколько. И действительно, это то, что мы видели. Каждый из протестированных нами бисфосфонатов имел этот массивный адъювантоподобный эффект, когда реакция антител была намного выше, но также была намного быстрее. Мы увидели нейтрализующую активность антител всего за пять дней, по крайней мере, для этого вируса везикулярного стоматита, который мы тестировали – очень быстро, после однократного воздействия.
Итак, мы попытались выяснить, как это работает. Мы провели целый ряд экспериментов, описанных в этой статье, опубликованной в 2013 году, в которой говорится, что на самом деле бисфосфонаты имеют этот дополнительный и совершенно иной механизм действия.
OTD: каким образом?
ФОН АНДРИАН: Они не работают как любой из традиционных адъювантов, но, похоже, они оказывают прямое влияние на В-клетки. По этой причине я думаю, что они действительно интересные. Потому что если у вас есть существующая вакцина, в которой уже есть адъювант, который может быть активным, но, возможно, слабым, если вы комбинируете его с бисфосфонатом, вы ожидаете увидеть синергетическую активность. Фактически, мы попробовали бисфосфонат в комбинации с легкодоступными вакцинами, и мы действительно увидели, что иммунизация иммунного ответа антител к этим вакцинам усилилась.
Что мы сейчас пытаемся исследовать на животных моделях, так это то, могли бы мы в основном использовать бисфосфонат для турбонаддува любых вакцин против COVID-19, которые могут появиться в сети, возможно, в течение года или около того.
OTD: В практическом плане, как вы видите, это потенциально улучшает результаты вакцинации?
ФОН АНДРИАН: Надежда будет состоять в том, что, комбинируя вакцину с бисфосфонатом, вам может понадобиться меньше вакцины на человека. Это означает, что если в единицу времени можно произвести ограниченное количество, вы сможете вакцинировать больше людей. Вторая возможность заключается в добавлении бисфосфоната, возможно, достаточно простого эфира, и вам не нужен усилитель. Таким образом, вы можете получить гораздо более быструю защиту с меньшим количеством материала.
OTD: Кажется, это будет очень важно, если мы хотим, чтобы люди могли вернуться к нормальной жизни или что-то в этом роде.
ФОН АНДРИАН: Да, абсолютно верно. Я надеюсь. Существует довольно мало информации о бисфосфонате у людей. Насколько я знаю, я не видел ничего такого, где люди обращали бы особое внимание на иммунные реакции, кроме как в нашей собственной статье в 2013 году, но я думаю, что это действительно интригует. И так лично, я хотел бы видеть бисфосфонат, проверенный до прибытия вакцины.
OTD: что должно произойти с этим дальше? Является ли целью включить его в клинические испытания? Кому еще нужно участвовать в этих усилиях?
ФОН АНДРИАН: Я думаю, чтобы вынудить клиницистов и регулирующие органы согласиться позволить нам проверить это, я думаю, что сначала нам нужно провести более конкретные эксперименты с вакцинами против COVID-19 и с инфекцией COVID-19.
У меня есть подгруппа членов моей лаборатории, которые получили специальное разрешение декана на то, чтобы на самом деле пойти в лабораторию и провести эти эксперименты. Все остальные должны оставаться дома. Мы начали смотреть на несколько вопросов. Первый – определить, можем ли мы продемонстрировать в лаборатории, что лечение вирусной пневмонии с помощью бисфосфоната полезно для мышей. Если да, то каков оптимальный режим дозирования? Это действительно важно. Обычно бисфосфонаты используются хронически в течение многих лет. Это не то, о чем мы говорим. Мы должны выяснить все эти вопросы у животных в первую очередь.
И тогда мы фактически заказали несколько разных бисфосфонатов. Они разные по своей химии и по-разному управляются. Мы хотели бы сравнить их, чтобы увидеть, является ли кто-то особенно сильным. Это еще один важный вопрос.
Затем отдельно и параллельно мы можем обратиться к другому вопросу. Если мы иммунизируем модели на животных в дозах, которые намеренно недостаточны, чтобы вызвать максимальный ответ, дает ли добавление бисфосфоната иммунный ответ, который эквивалентен или может быть лучше, чем ответ на одну вакцину в более высокой дозе?
И каково же качество и долговечность иммунного ответа? что такое начало иммунного ответа ? Другими словами, можем ли мы воспроизвести у приматов то, что мы видели у мышей? Мы должны начать с мышей с вакциной COVID-19.
OTD: Вы упомянули, что бисфосфонаты существуют уже давно. Приносит ли это какое-либо преимущество, учитывая срочность этих усилий?
ФОН АНДРИАН: Это одна из красот этого. Они широко доступны и универсальны, поэтому они дешевы. И они уже одобрены для клинического использования. Это на самом деле очень важно, потому что не существует ни одного адъюванта, который был бы одобрен как адъювант. Есть только вакцины, где вакцина представляет собой комбинацию антигенов плюс адъювант. Так что это означает, что если у вас есть кандидатная вакцина, это то, что есть. Вы не можете просто сказать: «Хорошо, с сегодняшнего дня я собираюсь добавить к нему другой адъювант – если только не существует лекарство, которое уже одобрено для чего-то другого, и, как лечащий врач, вы можете использовать его не по назначению».
OTD: Существуют ли определенные сотрудничества, которые ваша лабораторная группа должна построить, чтобы это произошло?
ФОН АНДРИАН: В моей собственной группе очень хорошие люди; они очень опытны и хотят сделать это основное исследование. Но когда мы перенесем это на другие виды, это станет чрезвычайно дорогим. Кроме того, в частности, чтобы доставить это от животных в клинику, потребуются знания, которых у других гораздо больше, чем у нас.
Возможность общаться и сотрудничать со всеми замечательными членами нашего сообщества будет иметь решающее значение, чтобы очень быстро вывести это из лаборатории в клинику. Это то, на что мы все надеемся как ученые, верно? В некотором смысле, вы делаете разницу. И это было бы, очевидно, замечательным способом внести свой вклад в это.
Там так много поставлено на карту. И есть так много людей, которые сильно пострадают. Я думаю, что как член человечества, вы обязаны делать все возможное, чтобы справиться с этим любым возможным способом.