Исследователи RIKEN определили, как белок, который транспортирует незаменимые аминокислоты через плаценту, способствует нормальному эмбриональному развитию у млекопитающих.
Плацента обеспечивает благоприятную среду для развития плодов млекопитающих. Одна из его самых важных ролей – поставка питательных веществ, включая аминокислоты, от матери. Но молекулярные механизмы, стоящие за поставками аминокислот, не совсем понятны.
Теперь команда во главе с Ацуо Огура из Исследовательского центра биоресурсов RIKEN провела генетическое исследование, которое исследует роль переносчиков аминокислот в плаценте в развитии. Их основной интерес представляет клонирование клеток млекопитающих, известное как перенос ядер соматических клеток (SCNT), которое предлагает огромный потенциал для производства домашнего скота с полезными генетическими признаками, создания моделей животных для болезней и репродуктивной медицины.
«Однако эмбрионы, генерируемые SCNT, часто демонстрируют различные аномалии развития, в том числе аномально большую плаценту», – говорит Сего Матоба, старший научный сотрудник лаборатории Огуры. «Только 1–5 процентов эмбрионов мыши, клонированных по SCNT, развиваются до срока».
Стремительный поиск ненормально регулируемых генов в плацентах этих клонированных эмбрионов привел исследователей к небольшому нейтральному аминокислотному транспортеру 4 (SNAT4), который принадлежит к большему семейству белков, которые облегчают доставку разнообразных аминокислот . Огура и Матоба провели серию генетических манипуляций, чтобы лучше понять важность этого белка в раннем развитии эмбрионов мыши.
После подтверждения того, что SNAT4 специфически экспрессируется в здоровой плаценте, исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для создания эмбрионов мыши с дефицитом SNAT4. В результате у щенков был тяжелый вес, и только 28 процентов были живы через две недели после родов.
Затем исследователи разводили самцов с дефицитом SNAT-4 у нормальных самок и обнаружили, что в результате беременности все еще рождались эмбрионы с тяжелой недостаточной массой тела и одинаково недоразвитыми плацентами. Эти изменения были связаны со снижением уровня аминокислот в кровообращении у эмбриональных мышей, намекая на вероятную причину этого нарушения развития.
Поскольку SNAT4 поразительно избыточно экспрессируется в эмбрионах, генерируемых SCNT, это может потенциально объяснить аномально большие плаценты, наблюдаемые в этом контексте.
Эти результаты также имеют значение для нормального воспроизводства человека. «Мыши, нокаутированные по SNAT4, показали фенотипы, подобные тем, которые наблюдаются при задержке внутриутробного развития», – говорит Матоба, имея в виду аномалию развития, которая потенциально может привести к выкидышу. «Эти животные могли бы стать ценной моделью для изучения механизмов этого явления у млекопитающих, включая людей».
Матоба намеревается дополнительно исследовать, как аминокислотные транспортеры формируют нормальное развитие плода, выбивая другие SNAT-кодирующие гены наряду с SNAT4. Он также хочет исследовать функцию SNAT4 в неплацентарных тканях, таких как печень.