Множественная миелома – это рак антителопродуцирующих клеток, называемых плазматическими клетками. Ему предшествует предраковое состояние, известное как моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS), при котором аномальные плазматические клетки присутствуют, но не размножаются. Отличительной чертой как MGUS, так и множественной миеломы является обнаружение шипа М, который указывает на накопление аномального секретируемого антитела в крови пациента.
«Риск прогрессирования от MGUS к злокачественной множественной миеломе составляет примерно 1 процент каждый год, но факторы, способствующие прогрессированию, не совсем понятны», – сказал Чеси. «Цель нашего исследования состояла в том, чтобы смоделировать генетические факторы риска, которые могут способствовать инициации и прогрессированию множественной миеломы. Это понимание может в конечном итоге позволить нам определить механизмы, которые увеличивают риск развития множественной миеломы».
Одна копия 13 хромосомы удалена приблизительно у половины пациентов с MGUS и множественной миеломой; однако значение этой делеции для прогноза и прогрессирования заболевания остается спорным. Chesi и коллеги выдвинули гипотезу, что отдельные гены на 13 хромосоме могут способствовать возникновению и / или прогрессированию заболевания.
Авторы исследовали влияние двух генетических локусов, обнаруженных на хромосоме 13 человека – RB1 и MIR15A / MIR16-1 – на начало и прогрессирование заболевания. Оба RB1 и MIR15A / MIR16-1 считаются генами-супрессорами опухолей из-за их роли в регуляции клеточной пролиферации. Известно, что белок RB1 инактивируется при многих раковых заболеваниях, включая множественную миелому. Предыдущее исследование продемонстрировало, что делеция MIR15A / MIR16-1 усиливает пролиферацию В-клеток человека, а делеция гена у мышей способствует развитию другого рака крови, хронического лимфолейкоза .
В этом исследовании авторы удалили одну копию Rb1 или miR15a / miR16-1 у мышей дикого типа и у трансгенной мышиной модели множественной миеломы, которую они ранее разработали. Авторы обнаружили, что удаление одной копии Rb1 не влияет на начало или прогрессирование заболевания. Напротив, удаление одной копии miR15a / miR16-1 у мышей дикого типа значительно ускорило развитие M-шипа. Кроме того, удаление одной копии miR15a / miR16-1 у мышей с множественной миеломой значительно усиливало агрессивность заболевания и приводило к повышенной экспрессии генов, которые способствуют клеточной пролиферации.
Авторы также проанализировали генетический набор данных пациентов с множественной миеломой и обнаружили, что удаление одной копии MIR15A / MIR16-1 в опухолях пациентов было связано с повышенной экспрессией тех же генов клеточной пролиферации, которые были повышены у мышей.
«Потеря одной копии гена MIR15A / MIR16-1, по-видимому, способствует пролиферации опухолевых клеток как у мышей, так и у пациентов», – сказал Чеси. «В течение многих лет мы думали, что делеция хромосомы 13 является просто побочным продуктом других генетических изменений в опухоли и что она не влияет непосредственно на прогрессирование заболевания. Наше исследование теперь демонстрирует, что делеция хромосомы 13 и, в частности, делеция MIR15A / MIR16 -1, похоже, изменяет биологию опухоли.
«Однако тот факт, что вся хромосома 13, а не только MIR15A / MIR16-1, теряется во многих случаях MGUS или множественной миеломы, говорит о том, что другие гены в этой хромосоме также могут быть важны для патогенеза», – добавил Чеси. В частности, Чеси заинтересован в изучении DIS3, другого гена, расположенного на 13 хромосоме, который часто мутирует при множественной миеломе. Авторы не смогли оценить его вклад в этом исследовании из-за отсутствия соответствующих моделей мыши.
Ограничение исследования состоит в том, что было невозможно удалить Rb1 или miR15a / miR16-1 только в клетках миеломы из-за технических ограничений их мышиной модели. В результате эти гены были удалены во всех клетках, включая иммунные клетки , что могло бы привести к косвенному влиянию на прогрессирование заболевания , пояснил Чеси. Однако Чеси добавил, что результаты дополнительных контрольных экспериментов указывают на то, что наблюдаемые результаты вряд ли будут косвенными, поскольку трансплантированные опухоли вели себя одинаково как у мышей дикого типа, так и у мышей с удаленной miR15a / miR16-1.