Болезнь Альцгеймера остается основной причиной слабоумия в западных обществах, при этом, по некоторым оценкам, в мире до 24 миллионов человек живут с этой болезнью. Для болезни Альцгеймера характерно прогрессирующее снижение когнитивных способностей, которое в конечном итоге влияет даже на основные функции, такие как ходьба и глотание. Точная причина болезни Альцгеймера неизвестна, но патологические изменения в мозге, включая потерю нейронов и накопление белковых агрегатов, называемых бета-амилоидными бляшками, являются диагностическим признаком болезни Альцгеймера.
Легкое когнитивное нарушение (MCI) описывает небольшие, но измеримые изменения в когнитивной функции, которые часто являются предшественниками болезни Альцгеймера. Однако, несмотря на важность MCI, очень мало известно об изменениях, происходящих в мозге во время перехода от MCI к болезни Альцгеймера.
В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Communications , исследователи во главе с Токийским медицинским и стоматологическим университетом обнаружили, что предотвращение патологических изменений в мозге на стадии MCI может полностью устранить болезнь Альцгеймера.
«Смерть нейронов, очевидно, очень важна для развития болезни Альцгеймера, но общеизвестно, что ее трудно обнаружить в реальном времени, потому что умирающие клетки нельзя окрашивать с помощью химических или иммуногистологических методов», – говорит ведущий автор исследования Хикари Танака. «Из-за этого мы использовали новый биомаркер pSer46-MARCKS для обнаружения дегенеративных нейритов, окружающих умирающие нейроны, что позволяет нам количественно определять уровни некроза , прототипа гибели нейронов , на разных стадиях заболевания».
Удивительно, но исследователи обнаружили, что гибель нейронов произошла намного раньше, чем первоначально предполагалось, с более высокими уровнями некроза, наблюдаемыми у пациентов с MCI, чем у пациентов с полноценной болезнью Альцгеймера.
Исследователи также наблюдали значительное снижение уровня белка, известного как YAP, у мышей модели болезни Альцгеймера и пациентов с MCI. YAP положительно влияет на активность второго белка, называемого TEAD, дефицит которого приводит к некрозу нейронов. Микроскопическое исследование показало, что отсутствующий YAP был секвестрирован в бета-амилоидных бляшках, которые также были связаны с нейрональной токсичностью.
Путем непосредственного введения вектора генной терапии, экспрессирующего аналог YAP, в спинномозговую жидкость мышей, которые были генетически модифицированы для создания модели болезни Альцгеймера, исследователи смогли предотвратить раннюю потерю нейронов, восстановить когнитивную функцию и предотвратить развитие бета. -амилоидные бляшки.
«Подтверждение того, что нейрональный некроз зависит от YAP, было для нас действительно ключевым моментом, но наблюдение почти преобразующего эффекта добавок YAP было чрезвычайно волнующим», – говорит старший автор исследования Hitoshi Okazawa. «Показав, что нейрональный некроз зависит от YAP и начинается до появления большинства симптомов, мы предсказываем, что будут разработаны новые методы лечения болезни Альцгеймера, чтобы предотвратить возникновение болезни Альцгеймера».
«Другая важная проблема заключается в том, что некроз нейронов, накапливающих внутриклеточный бета-амилоид, происходит до образования бета-амилоидных бляшек», – продолжает профессор Окадзава. «Остаточная бета-амилоида после нейронального некроза , кажется, семя для бета-амилоидных бляшек снаружи нейронов. Это открытие может изменить амилоида гипотезу считая , что внеклеточный бета-амилоидных бляшек является вершиной патологического каскада Альцгеймера болезни .»