B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) характеризуется накоплением аномальных незрелых B-клеточных предшественников (BCP) в костном мозге (BM) и является наиболее распространенным раком у детей. Среди различных подтипов, известных в B-ALL, наиболее распространенный из них характеризуется наличием большего количества хромосом, чем в здоровых клетках, и называется гиперпиплоидом B-ALL (HyperD-ALL). Эта генетическая аномалия является инициирующим онкогенным событием, связанным с детским B-ALL, и остается плохо охарактеризованным.
HyperD-ALL включает 30% педиатрического B-ALL и обычно имеет благоприятный клинический исход, при этом выживаемость у пациентов с этим гематологическим раком составляет 90%. Несмотря на это, до сих пор было очень мало знаний о том, как возникает гипердиплоидия в HyperD-ALL, как инициирующем онкогенном событии в B-ALL, и какие вторичные изменения необходимы для накопления лейкозных клеток B-ALL в костном мозге , препятствующих росту из здоровых клеток и приводит к клиническим осложнениям лейкемии.
Точное знание физиопатологических механизмов, лежащих в основе HyperD-ALL, было необходимо, потому что заболеваемость / смертность, связанная с HyperD-ALL, по-прежнему представляет собой клиническую проблему из-за большого числа пациентов, страдающих этим типом B-ALL. По этой причине Оскар Молина, исследователь группы стволовых клеток, биологии развития и иммунотерапии Научно-исследовательского института лейкемии им. Хосепа Каррераса, руководил исследованиями механизмов, лежащих в основе HyperD-ALL, раскрывая, как и почему это происходит, опубликовано в Blood .
Молина и соавторы исследования выдвинули гипотезу о том, что источником патогенных механизмов, связанных с гипердиплоидией в B-ALL, может быть момент деления клетки, известный как митоз, который представляет собой высокоорганизованный клеточный процесс , контролирующий равное распределение генетического материала, уже продублированного и спрессованного в хромосомах , в двух «новорожденных» клетках.
«Мы уже знали, что HyperD-ALL возникает в BCP в утробе матери. Однако причинно-следственные молекулярные механизмы гипердиплоидии в BCP остаются неуловимыми. Поскольку точная сегрегация хромосом необходима для поддержания геномной целостности клеток, а недостаточная сегрегация хромосом приводит к анеуплоидии и рак, мы хотели наблюдать и углубить наши знания о том, что происходит в сегрегации хромосом в HyperD-ALL, потому что мы подозревали, что, изучая деление клеток в этих клетках, мы найдем объяснение этому онкогенному процессу ».
Молина была права. Исследователи использовали большую когорту первичных педиатрических образцов B-ALL, 54. Молина и его коллеги обнаружили, что три ключевых процесса и действующие лица для правильного митоза или деления клеток и сегрегации хромосом неправильно функционируют в гипердиплоидных клетках; что искусственное нарушение этих процессов в клетках крови с нормальным количеством хромосом привело к появлению гипердиплоидных клеток, напоминающих клетки в образцах B-ALL. Таким образом, проливая свет на клеточные и молекулярные механизмы, участвующие в происхождении и прогрессировании HyperD-ALL.
Основными белками и процессами, приводящими к фатальной ошибке, были нарушения в работе комплекса конденсина, мультипротеинового комплекса, ответственного за правильную конденсацию генетического материала в хромосомы; протеиновая киназа Aurora B, которая отвечает за правильное прикрепление хромосом к полюсам веретена, обеспечивая тем самым правильную сегрегацию хромосом; и митотическая контрольная точка, или контрольная точка сборки веретена (SAC), клеточный механизм, участвующий в контроле того, что хромосомы правильно разделены на каждый полюс делящейся клетки.
С этими результатами Molina et al. раскрыли молекулярные механизмы, которые изменяются в этом частом типе рака крови у детей.
«Следующими шагами будет изучение того, будут ли другие подтипы B-ALL с аномальными числами хромосом, такие как гиподиплоид B-ALL, очень агрессивный подтип рака крови у детей, характеризующийся меньшим количеством хромосом, иметь общий молекулярный механизм . позволяют создавать первые модели лейкозов in vivo с аномальным количеством хромосом у мышей, которые будут иметь решающее значение для понимания его происхождения и развития, что будет способствовать разработке более целенаправленной и менее токсичной терапии для этих педиатрических форм рака крови », – заявил Оскар Молина.