Когда актер не может выступать в театре, его место на сцене может занять дублер, в идеале тот, у которого есть опыт в этой роли. Исследование, проведенное в лаборатории доктора Бернарда Жасмина в Университете Оттавы и опубликованное сегодня в Nature Communications, показывает, что то же самое относится и к белкам. Его результаты указывают путь к новым методам лечения мышечной дистрофии Дюшенна.
Дети, рожденные с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), имеют мутацию в гене Х-хромосомы, которая обычно кодирует дистрофин, белок, который обеспечивает структурную целостность скелетных мышц. Потеря этого белка вызывает серьезные симптомы , в том числе ухудшение мышечной силы, начиная примерно с четырехлетнего возраста. Средняя продолжительность жизни ребенка с этим заболеванием в настоящее время составляет 26 лет.
Несмотря на то, что нет никакого лекарства, многообещающая область исследований была разработана вокруг белка utrophin, который примерно на 80% идентичен дистрофину и даже занимает свое место на ранних стадиях развития мышц . Утрофин вырабатывается из гена хромосомы 6, и можно ожидать, что он интактен у пациента с МДД.
«Терапия на основе утрофина действительно применима ко всем пациентам с МДД, независимо от их мутации дистрофина», – говорит доктор Кристин Поладо, ведущий пост-докторский сотрудник этого проекта. «И это не то, что мы видим в большинстве других терапевтических подходов ».
В этом исследовании рассматривался конкретный путь «IRES-зависимой трансляции», который побуждает клеточную рибосому запускать продукцию утрофина. Команда провела тестирование 262 одобренных FDA препаратов, чтобы выяснить, какие из них могли бы наиболее эффективно активировать опосредованную IRES трансляцию для повышения экспрессии утрофина в мышцах. В качестве сильнейших претендентов выступили два препарата, которые в настоящее время представлены на рынке: блокатор бета-рецепторов бетаксолол и препарат правастатин, снижающий уровень холестерина. При введении на мышиной модели МДД каждый из этих препаратов усиливал мышечную силу, близкую к силе здоровых мышей.
Целый ряд преимуществ поддерживают нацеливание на утрофины в качестве терапии МДД по сравнению с более сложными подходами, включая замену гена дистрофина с использованием вирусных векторов. Повторное использование одобренных FDA лекарств также может ускорить процесс клинических испытаний. Ожидается, что требуемые дозы будут довольно низкими, что повышает вероятность низкой токсичности.
Более того, кажется, что утрофин участвует в собственных усилиях организма по борьбе с болезнью.
«Мышцы МДД имеют тенденцию пытаться естественным образом повысить уровень утрофина , зная, что в нем нет дистрофина», – говорит д-р Бернард Жасмин, который возглавляет лабораторию, где проводилась работа. «Очевидно, что этого недостаточно, но в отсутствие этой эндогенной активизации, МДД будет намного хуже».
Дальнейшее стимулирование этого естественного ответа через идентифицированный путь работает с телом для укрепления мышц, без опасности неблагоприятного иммунного ответа на терапию. Это также демонстрирует перспективу использования опосредованного IRES перевода в терапевтических целях. Это служит доказательством принципа, чтобы поддержать идею, что этот метод может быть использован при других заболеваниях, таких как рак и нейродегенеративные заболевания.