Рак поджелудочной железы использует обычный процесс удаления отходов, чтобы скрыть метки на их поверхностях, которые в противном случае позволили бы иммунной системе уничтожить их, согласно новому исследованию из Школы медицины им. Гроссмана. Результаты исследования, опубликованные 22 апреля в журнале «Nature» , помогают ответить на давний вопрос: почему рак поджелудочной железы так устойчив к иммунотерапии, при которой иммунная защита организма используется для борьбы с раком?
Работа была сосредоточена на главном комплексе гистосовместимости класса 1 или MHC-I, группе белков, которая отображает определенные фрагменты белка на клеточных поверхностях. Т- клетки иммунной системы игнорируют клетки с MHC-I, отображающими метки «я», специфичные для клеток каждого человека, но распознают и атакуют клетки странными метками, такими как клетки на клетках, зараженных вирусами, а в некоторых случаях на клетках, которые стали злокачественными ,
Новое исследование, проводимое под руководством исследователей из отделения радиационной онкологии и рака Перлмуттера, Нью-Йоркского университета Лангоне, и Университета Калифорнии, Сан-Франциско (UCSF), показало, что при раке поджелудочной железы MHC-I тянется в отсеки, называемые везикулами внутри раковых клеток и ухудшается из-за аутофагии, нормального процесса, который перерабатывает поврежденные клеточные компоненты. Удаляя метки MHC-I, аутофагия позволяет раковым клеткам избегать уведомления иммунной системы и делает их устойчивыми к иммунотерапии, говорят исследователи.
«Наши результаты показывают, что блокирование аутофагии, генетически или с помощью лекарств, усиливает экспрессию MHC-I на поверхности раковых клеток поджелудочной железы», – говорит старший соавтор исследования Алек Киммельман, доктор медицинских наук, Анита Штеклер и Джозеф Стеклер Кафедра и профессор кафедры радиационной онкологии в Нью-Йоркском университете в Лангоне.
«Эта вновь обретенная роль в уклонении от иммунитета дополняет растущее количество фактов, подтверждающих направленность аутофагического пути при раке поджелудочной железы и других видах рака», – добавляет доктор Киммельман, также старший руководитель онкологического центра Perlmutter. Предыдущие исследования, проведенные в лаборатории доктора Киммельмана, например, показали, что раковые клетки поджелудочной железы также используют аутофагию, чтобы создать запас разрушенных клеточных компонентов в качестве топлива для роста злокачественных клеток.
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC), наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы, относится к числу видов рака, для которых иммунотерапия с использованием препаратов, называемых ингибиторами контрольных точек, была в значительной степени неэффективной. Хотя причины, по которым такая терапия не справляется с некоторыми видами рака, сложны, генетические изменения (мутации), которые приводят к потере MHC-I на поверхности опухолевых клеток, были выдвинуты как одна из причин, говорит доктор Киммельман. Опухоли PDAC, однако, не имеют этих мутаций, что позволяет предположить, что работают другие механизмы.
Доктор Киммельман и старший соавтор исследования, доктор философии Rushika Perera, в UCSF независимо друг от друга определили, что значительная часть MHC-I больше не находилась на поверхности раковых клеток поджелудочной железы, а вместо этого была обнаружена внутри клеток. Затем обе лаборатории объединили усилия, чтобы показать, что белок аутофагии, называемый NBR1, присоединяется к MHC-I, что настраивает его для доставки в аутофагосомы, а затем в лизосомы, где он расщепляется как клеточные отходы.
Эксперименты на мышах с раком поджелудочной железы показали, что блокирование аутофагии либо с помощью генетических подходов, либо с помощью противомалярийного препарата хлорохина вызывает увеличение молекул MHC-I на поверхностях опухолевых клеток. Известно, что хлорохин и его производное гидроксихлорохин, последний из которых тестируется в качестве возможного лечения против коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), ингибируют аутофагию по тому же механизму. Авторы также обнаружили в исследованиях на мышах, что комбинированный хлорохин с двумя ингибиторами контрольной точки значительно увеличивал опухолевые реакции по сравнению с результатами, полученными только с помощью иммунотерапии.
Исследователи также изучили линии опухолевых клеток от немелкоклеточного рака легких и обнаружили, что MHC-I также является мишенью для деградации аутофагией во фракции этих опухолей. Полученные данные свидетельствуют о том, что устойчивость к иммунотерапии, вызванная интернализацией MHC-I, наблюдаемой в клетках рака поджелудочной железы, может работать при других типах рака.
Клинические испытания для пациентов с раком поджелудочной железы показали, что гидроксихлорохин в сочетании со стандартной химиотерапией увеличивает реакцию пациента на химиотерапию. Новые результаты показывают, что гидроксихлорохин может также повысить эффективность иммунотерапии. Д-р Киммельман предостерегает, что такие комбинации, будучи многообещающими, требуют дальнейшего изучения, прежде чем их можно будет клинически проверить.
«Следующим шагом в нашей работе будет начало исследований, направленных на то, чтобы донести эти результаты до пациентов», – говорит соавтор исследования Кейсуке Ямамото, доктор медицинских наук, доктор наук, научный сотрудник в лаборатории доктора Киммельмана. «Наша цель – понять, как сочетать химиотерапию с гидроксихлорохином и иммунотерапией, а также определить маркеры для подгрупп пациентов, которые с большей вероятностью отвечают».